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17 juillet 2007

les marqueurs tumoraux.....

Les marqueurs tumoraux

1. Généralités

1.1. Définition

Un marqueur tumoral (MT) peut se définir comme toute substance correspondant à la présence ou au développement d'une tumeur maligne.

En biochimie clinique, le terme de marqueur tumoral correspond à des substances sécrétées dans le sang par la tumeur et donc à des substances détectables et dosables par les méthodes analytiques de biochimie (celles-ci sont plus ou moins sophistiquées selon la concentration). Cette définition s'oppose à la démarche des anapath qui travaillent sur la tumeur elle-même. Pour eux les MT correspondent à ce qu'ils repèrent sur la cellule maligne par l'examen cytologique.

1.2. Marqueur idéal.

Ce terme fait appel aux notions de spécificité diagnostique, de sensibilité et de valeur prédictive positive.

Le MT idéal devrait être :

- totalement négatif chez les sujets en bonne santé = l00% de spécificité.
- totalement positif pour un type de tumeur donnée = 100% de sensibilité

La concentration de ce marqueur devrait montrer une corrélation nette entre le taux de marqueur (concentration sérique) et la taille de la tumeur. Le marqueur idéal n'existe pas.

L'utilisation des MT se fait donc avec le meilleur compromis possible en fonction du but recherché. Il y a 6 buts en fonction desquels on peut les utiliser :

- le dépistage automatique
- le diagnostic
- le pronostic
- la détection de maladies résiduelles (ceci surtout dans le cas de leucémie)
- la surveillance thérapeutique
- la surveillance à long terme

NB : L'histoire des MT est très récente (même pas 30 ans) et a commencé par la mise en relation entre un taux d'a foeto protéine élevée et le cancer du foie.

1.3. Classification.

Les MT sont des substances pas ou peu présentes chez un sujet normal. Or schématiquement les diviser en 3 grands groupes.

1.3.1. Les marqueurs sécrétés par la tumeur.

Ils constituent l'immense majorité de marqueurs tumoraux d'intérêt clinique avéré.

1.3.1.1. Les protéines embryonnaires.

- antigènes oncofoetaux :
. l'antigène carcino-embryonnaire (ACF)
. l’a foeto protéine (AFP)

- protéines placentaires:
. l'HCG,
. des hormones lactogènes placentaires,
. des isoenzymes de phosphatases alcalines.

1.3.1.2. Les marqueurs de cellules matures.

- hormones :
. catécholamines et dérivés,
. sérotonine,
. 5 HIA (Ac 5 OH indol-acétique)
. calcitonine,
. parathormone, gastrine, insuline, ACTH

- enzyme : ex = phosphatases acides prostatiques.

- immunoglobulines monoclonales.

- antigènes extraits de tumeurs et caractérisés par des anticorps poly ou monoclonaux.
. CA 50, 125, 15-3, 19-9, 549...(CA = carbohydrates)
. PSA
. TATI
. TPA....

- les glycosaminoglycanes: acide hyaluronique.

1.3.2. Les marqueurs témoignant d'une réaction de l'hôte à l'envahissement tumoral.

Ces paramètres ne sont pas véritablement spécifiques d'une pathologie tumorale, mais constituent des marqueurs facilement dosables permettant notamment le suivi d'un patient

- ferritine
- b microglobuline
- thyrogobuline
- polyamines.

1.3.3. Les marqueurs tissulaires.

Ils nécessitent l'extraction de la molécule, à partir de la tumeur pour:

- la quantification des récepteurs hormonaux (récepteurs aux oestrogènes dans le K du sein), produits d'oncogènes (erb2/Neu dans k du sein).
- l'analyse de génétique moléculaire. ex N-MYC

1.4. Les méthodes de dosage.

Ces MT sont des composées non soumis à une régulation par l'organisme à l'inverse du glucose ou du potassium par exemple, car leur présence n'est pas normale.

La concentration dans le sérum peut varier en fonction de la pathologie. Les méthodes de dosage sont donc très différentes. Il faut alors trouver des méthodes pour lesquelles le rapport entre la concentration et le phénomène mesuré est linéaire sur une grande distance.

D'une façon générale, on utilise des méthodes immunochimiques: on dose les MT en utilisant un anticorps spécifique du marqueur.

Nous allons maintenant prendre l'exemple de quelques cancers:

2. Le cancer du testicule.

Le cancer du testicule touche essentiellement l'homme jeune. D'un point de vue cytologique, on distingue deux grandes catégories :

- les tumeurs germinales (de loin les plus fréquentes): en fonction du type histologique on différéncie les séminomes, les carcinomes embryonnaires, les choriocarcinomes, Ies tératocarcinomes.

- Ies tumeurs non germinales : tumeurs à cellules de Leydig, à cellules de Sertoli.

Dans un certain nombre de cas, on a des tumeurs mixtes associant tumeurs germinales et tumeurs du stroma.

En pratique pour les cancérologues, le problème est de différencier les tumeurs germinales de type séminomes des autres T germinales, et ceci dans un double but: diagnostique mais surtout thérapeutique. En effet les séminomes relèvent de la radiothérapie alors que les autres (surtout les choriocarcinomes) relèvent de la chimiothérapie par cis platine.

On utilise pour les différencier deux types de marqueurs: l'alpha foeto protéine et l'HCG.

2.1. L'alpha foeto protéine (AFT).

Elle témoigne d'une tumeur dite vitelline donc positive dans les carcinomes embryonnaires. C'est le premier marqueur tumoral qui a été découvert. Son PM est de 70000 soit 70 kD. Elle est présente dans le sang fœtal et sa synthèse est effectuée d'abord par le sac vitellin au début de la grossesse puis par le foie du fœtus. Elle a une structure proche de la sérum albumine et aurait son rôle pendant la vie fœtale. A la naissance elle disparaît progressivement et est remplacée par la sérum albumine. Chez l'adulte, elle est présente à l'état de trace (inférieure à 10-20 ng/mL).



Lors de la grossesse il y a un certain passage de l'AFT à travers le placenta du fœtus vers la mère. Chez la femme enceinte son taux augmente donc et passe à un maximum aux environs de la 15e semaine de grossesse. On dose alors la protéine dans le sérum dans la perspective de dépister des anomalies du tube neural du fœtus; spina bifida et anencéphalie (anomalies de la fermeture du tube neural). On la dose aussi de plus en plus dans le cadre du dépistage de la trisomie 21.

NB: il s'agit d'un dépistage et en aucun cas d'un diagnostic il y a donc des risques d'erreurs.

La deuxième utilisation de l'AFP consiste en la mise en évidence des cancers primitifs du foie. En effet dans ce type de cancers, elle augmente dans 70 à 90 % des cas. C'est son utilisation la plus ancienne et la plus pratiquée actuellement.

L'AFT n'est donc pas spécifique du cancer du testicule. On estime que son taux sérique augmente d'environ 70% pour les tumeurs germinales non séminomateuses. En fait son utilisation la plus intéressante (de par son manque de spécificité) serait la recherche d'une augmentation secondaire après traitement. Ce serait un « bon » signe de récidive.

2.2. L'HCG (Hormone chorionique gonadotrope).

C'est une glycoprotéine synthétisée par les cellules syncitio-trophoblastiques. Elle est formée de deux sous unités :

- une chaîne a commune à 3 hormones: LH, FSH et TSH.
- une chaîne b qui elle est spécifique de l'hormone.

Toutes les méthodes de dosage sont immunochimiques. Les performances du dosage doivent donc être regardées d'une manière critique car elles sont liées à la spécificité et la nature de l'anticorps. Certains sont spécifiques des chaînes a, d'autres des chaînes b, et d'autre de la liaison a b.

La b HCG est détectée au cours de la grossesse dans le sérum de la mère dès le 8e jour après la fécondation donc bien avant l’arrêt des règles. L'augmentation maximale a lieu au premier trimestre de la grossesse. Son utilisation la plus courante n'est donc pas pour le cancer du testicule mais pour le diagnostic de la grossesse. L'existence de taux très élevés pendant la grossesse ou la persistance après un avortement est un signe de grossesse molaire qui est une transformation maligne en choriocarcinome.

On observe chez l'homme des taux élevés de b HCG dans les tumeurs germinales du testicule en dehors des séminomes. Mais ceci n'est pas tout à fait absolu. En effet 10 % des séminomes sécréteraient de l'HCG.

En fonction de la nature des anticorps que l'on a, il est possible de doser spécifiquement les châînes ~ libres. Le dosage de ces chaînes serait plus sensible et plus spécifique de la malignité dans ce type de cancers.

3. Choriocarcinomes.

Il s'agit d'une dégénérescence maligne d'une partie du placenta correspondant au trophoblaste placentaire. C'est une complication des grossesses molaires lesquelles sont encore appelées moles hydatiformes. Les choriocarcinomes sont suivis par le dosage de la b HCG.

4. Cancer de l’ovaire.

• Le cancer du sein et de l'ovaire ainsi que d'autres cancers entrent, pour 5 à 10 % d'entre eux, dans le cadre des maladies génétiques. Le suivi thérapeutique doit donc aussi impliquer des analyses génétiques moléculaires. Les gènes impliqués dans le K du sein et de l'ovaire sont BRCA1 et BRCA2.

• On parlera ici des autres cancers à non prédisposition génétique.

Le MT le plus utilisé est l'Antigène CA 125. Il est défini comme un groupe de molécules présentant un épitope commun (chaîne oligosaccharidique) reconnu par un anticorps monoclonal: OC125. Il est obtenu par une immunisation d'une souris par une lignée cellulaire de cancer de l'ovaire. C'est un bon marqueur.

- Chez les femmes « normales », son taux est inférieur à 30 unités/mL. Ce taux augmente dans les cancers de l'ovaire en particulier dans les cystadénocarcinomes séreux, il augmente moins dans les muqueux. L'augmentation a lieu dans 80 à 100 % des cas = très bonne sensibilité.

- La critique que l'on peut faire porte sur la spécifïcité. On trouve en effet une augmentation dans d'autres cancers comme le K de l'endomètre ou celui du col de l'utérus, également dans certains K du tube digestif. Mais surtout on observe aussi une augmentation lors de processus non cancéreux comme l'inflammation de la plèvre, du péritoine ou du tube digestif. Ce marqueur a donc une très bonne sensibilité mais une spécificité médiocre.

5. Cancer de la prostate.

• Chez l'homme c'est le 2eme K le plus fréquent, le premier étant le K du poumon. C'est l'un des premiers K pour lequel on a utilisé la notion de MT. Il y a 10-20 ans on utilisait les phosphatases acides prostatiques dont on mesurait l'activité (comme leur nom l'indique, leur pH d'action optimum est bas donc acide).

• À l'heure actuelle ce MT a été abandonné au proflt du PSA (prostate specific antigen). C'est une glycoprotéine monomérique de 34 kD dont le gène est situé sur le chromosome 19. Ce PSA possède des analogies avec la kallicréine qui est une protease. Il a une activité protéasique faible dont le rôle biologique est mal connu. On le retrouve dans la prostate et dans le sperme mais dans aucun autre tissu du corps humain. Le taux de PSA dans le sérum a donc une spécificité d'organe parfaite, mais il varie aussi bien en cas de pathologies malignes que bénignes (moins bonne spécificité de pathologie). Elles sont donc dures à différencier par ce dosage.

Le taux normal de PSA augmente avec l'âge:

- chez l'homme jeune < 2.5 mg/L
- entre 50 et 60 ans < 3.5 mg/L
- entre 60 et 70 ans < 4.5 mg/L
- entre 70 et 80 ans < 6.5 mg/L

Il a une demie-vie courte (entre 2 et 3 jours). Dans le sérum, elle est présente sous 2 formes:

- sous forme libre.
- sous forme complexée par des anti-protéases du sérum telles que l’a-l-antitrypsine ou l’a -1-antichymotrypsine.

Conséquences techniques et biologiques:

- En fonction des anticorps utilisés, il peut arriver que le PSA complexé ne soit pas dosé. On a donc une sous-estimation de son taux.

- Le taux de PSA est 1000 fois plus élevé dans le liquide séminal. Or un TR (effectué par exemple lors de la recherche d'un adénome prostatique) entraîne une libération de liquide séminal. On a donc une augmentation du taux de PSA qui peut mettre 2 à 3 semaines pour se normaliser. Il ne faut par conséquent jamais faire de dosage de PSA chez quelqu'un qui a eu un TR dans les 3 semaines précédentes.

Le dosage du PSA n'a pas une grande spécificité. En effet toutes les pathologies qu'elles soient bénignes ou malignes, infectieuses, inflammatoires ou cancéreuses provoquent une augmentation du taux de PSA dans le sérum même si les augmentations lors d'un cancer sont un peu plus marquées. Par contre l'utilisation du rapport entre le PSA libre et le PSA total serait plus spécifique dans les hypertrophies bénignes de la prostate.

Indications cliniques:

L'entrée dans la politique de dépistage systématique du cancer de la prostate par dosage dans le sang du PSA a été refusée car toutes les études ont montré que ce n'était pas assez spécifique (sauf en cas d'antécédents familiaux de cancer de la prostate).

Par contre, il a un intérêt diagnostic s'il est utilisé en complément de signes fonctionnels (troubles de la miction...) et/ou d'une anomalie du TR. On a alors une bonne corrélation entre le taux de PSA et la taille de la tumeur.

Son intérêt le plus grand réside dans le suivi du traitement du cancer de la prostate. En effet, une augmentation du taux sérique de PSA après un traitement est le signe le plus précoce d'une récidive.

6. Tumeurs gastro-intestinales.

Les tumeurs du tractus digestif sont de deux groupes :

Les tumeurs endocrines (dérivées de la crête neuro-épidermique) qui peuvent sécréter en grande quantité des hormones telles que la gastrine, l'insuline, le VIP, la sérotonine...Tous ces composés hormonaux pourront être utilisés pour la détection de ces cancers.

Les tumeurs non endocrines parmi lesquelles on distingue le cancer du côlon. Dans ce cancer on a deux formes héréditaires :
- la polypose adénomateuse familiale (avec mutation des gènes APC).
- le syndrome de Lynch (mutation d'un groupe de gènes (= gène Mut), responsable de la réparation de l'ADN).

Pour ce type de tumeurs on va utiliser deux MT :

- l'antigène carcino-embryonnaire ( ACE ).
- l'antigène CA 19-9.

6.1. Antigène carcino-embryonnaire (ACE).

C'est une glycoprotéine de 200 kD. Il s'agit d’un antigène onco-fœtal car c'est une protéine synthétisée normalement dans les intestins, le pancréas et le foie du fœtus au cours des 2 premiers mois de la grossesse.

Il manque-de spécificité car on a un taux élevé dans d'autres cancers (cancers du poumon, du sein, de la médullaire de la thyroïde, dans les ostéosarcomes, les hépatomes qui sont des cancers primitifs du foie...) ainsi que dans des pathologies non malignes (polypes et lésions inflammatoires de l'intestin) et même chez les fumeurs. L'ACE est donc utilisé surtout pour le suivi thérapeutique des cancers (surtout coliques).

6.2. Antigène CA 19-9.

Il correspond sur le plan structural soit à un ganglioside de membrane soit à une chaîne glycannique d'une glycoprotéine de type mucine. Cet antigène (qui est un carbohydrate) correspond à un épitope d'un groupe sanguin (Lewis 1).

Il a un taux sérique élevé dans les cancers du tractus gastro-intestinal (K colorectaux, K de l'estomac, K du foie, K du pancréas dans 70% des cas). C'est donc mieux que 1'ACE en terme de spécificité. On l'utilise aussi dans le suivi thérapeutique.

7. Cancers primitifs du foie.

Ces cancers primitifs du foie ou hépatocarcinomes sont assez rares dans nos régions mais c'est un véritable problème de santé publique dans les zones tropicales. Ils sont liés :

- soit à des mycotoxines et en particulier l’aflatoxine qui est une toxine synthétisée par des champignons microscopiques. Ceux-ci se développent dans les céréales conservées dans des conditions humides.

- soit à des infections virales telles que l'hépatite B et surtout la C.

Le marqueur tumoral utilisé est 1'alpha foeto protéine. Elle a une bonne sensibilité (70 % à 80 % des cancers du foie). Par contre elle manque de spécificité. Elle augmente dans d'autres cancers mais aussi dans d'autres pathologies comme les hépatites virales et les cirrhoses.

8. Cancer du sein

C'est le premier cancer chez les femmes. Pour une petite proportion d'entre eux, il s'agit de cancers familiaux (par mutation de BRCA1 et BRCA2). II y a un dépistage systématique qui repose sur un examen clinique, des mammographies et des examens anatomo-pathologiques de ponction de sein. Les résultats sont assez bons. Le dépistage biologique est donc réduit.

• Le MT utilisé est l'antigène CA 15-3. C'est une glycoprotéine dont le taux augmente seulement dans 30 à 50 % des cancers du sein (= sensibilité faible). Il n'a pas d'intérêt diagnostique, mais en a un dans le suivi thérapeutique. Cependant en plus de manquer de sensibilité, il manque aussi de spécificité car son taux augmente aussi dans d'autres cancers (poumons, ovaires) et dans d'autres pathologies non cancéreuses.

• Il existe un autre examen à titre de pronostic et d'indication thérapeutique. C'est le dosage de la quantité de récepteurs à l'œstradiol sur la pièce opératoire. Cet examen a aussi un intérêt limité. Il est censé permettre d'établir un critère de pronostic, la présence de récepteurs ayant un pronostic plus favorable que s'ils sont absents.

9. Cancer du poumon

Ce sera prochainement la première cause de mortalité dans les 2 sexes (les femmes fumant de plus en plus). On peut en distinguer plusieurs types :
- Les cancers épidermoïdes.
- Les adénocarcinomes.
- Les types mixtes.
- Les cancers à petites cellules ou anaplasiques (ce sont des cancers très indifférenciés qui sécrètent des hormones antidiurétiques).

Les MT sont :

- l’ACE.
- le TPA
.
Ces marqueurs sont surtout utilisables pour le suivi thérapeutique.
- le NSE (neuron specif&Mac245;c enolase).

Ce MT est utilisé dans les cancers à petites cellules. C'est un dimère qui appartient à une famille composée de trois types de chaînes (a, b et g ).Le NSE est composé de deux chaînes (= g-g). Ce NSE n'est trouvé que dans le système nerveux et le tissu neuroendocrinien. Il augmente dans 70 % des cas de cancers à petites cellules (bonne sensibilité). La spécificité est assez bonne également. Il est utile dans le suivi thérapeutique.

10. Conclusion

La bonne utilisation des marqueurs tumoraux est donc un problème difficile. Il faut les utiliser avec beaucoup de subtilité, de bon sens et d'adaptation à chaque malade. Il faut en permanence garder une analyse critique quant à leur utilisation et à l'interprétation des résultats.

source:http://www.med.univ-rennes1.fr/resped/s/cancero/semiomq/marqtum.htm

Posté par futurmedecin à 21:07 - Commentaires [5] - Permalien [#]

Commentaires

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